Un equipo de científicos de la Universidad Austral y del Conicet descubrió una molécula capaz de bloquear una proteína crucial en el daño hepático severo. Un hallazgo inédito que podría revolucionar el abordaje de una enfermedad con alta mortalidad y pocas respuestas médicas. «Estamos a 2 años para ponernos en la puerta de la clínica», dice Guillermo Mazzolini, Investigador Superior del Conicet y Decano de la Facultad de Ciencias Biomédicas (Universidad Austral).
Se trata de la 1D-142, una molécula diseñada para estudios contra el cáncer que por primera vez mostró eficacia para reducir el impacto de la hepatitis fulminante. Hace al menos cinco años que el equipo liderado por Mazzolini viene investigando su potencial antitumoral, con resultados prometedores en el tratamiento del hepatocarcinoma, el cáncer de hígado más común.
De hecho, los primeros hallazgos fueron publicados en la revista Gut Journal. Pero fue durante esos ensayos, mientras analizaban el efecto de la molécula en modelos de cáncer hepático, que apareció algo inesperado: no solo se achicaban los tumores, también disminuía la inflamación del hígado.
De ese dato surgió la idea: ¿y si la proteína RAC-1 también estaba activa en casos de hepatitis fulminante? El grupo de científicos de la Universidad Austral y el Conicet lo comprobaron en el laboratorio.
Finalmente, después de casi cuatro años de investigación, el equipo logró demostrar que esta molécula bloquea la acción de RAC1, una proteína directamente vinculada al aumento del daño en el hígado. Al inhibirla, se logra reducir la inflamación, la necrosis celular y los principales marcadores bioquímicos que indican deterioro hepático.
«RAC1 no es la única vía que se activa en un paciente que tiene falla hepática fulminante, pero sí está de manera consistente, activada. Si uno corta ese circuito negativo de daño celular, puede mitigar la consecuencia que es la destrucción del hepatocito», explica Mazzolini.
La investigación se desarrolló en el Laboratorio de Hepatología Experimental y Terapia Génica, como parte de la tesis doctoral de Bárbara Bueloni, becaria del Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT) de la Austral y Conicet, bajo la dirección de los doctores Guillermo Mazzolini y Juan Miguel Bayo Fina. Además, el estudio fue aceptado para su publicación en la prestigiosa revista Journal of Hepatology Reports.
Es el primer avance experimental de estas características a nivel mundial, y los resultados fueron contundentes. En ensayos realizados con tres modelos animales y cultivos de tejido hepático humano, el tratamiento logró reducir casi un 50% los indicadores de daño en sangre, mejorar los parámetros bioquímicos y aumentar la sobrevida en los modelos experimentales.
«Si un paciente tiene falla hepática fulminante, un 30% puede recuperarse y sobrevivir. Pero hay un porcentaje significativo que requieren trasplante hepático. Mientras que algunos fallecen en la espera de uno. Entonces, ¿para qué puede servir esta medicación? Para ganar tiempo para el trasplante, o en aquellas situaciones donde el trasplante no se puede administrar», expresa Mazzolini.
Y agrega: «A veces el trasplante no se puede implementar porque el paciente sufre de alguna otra condición como una insuficiencia cardíaca o renal, es diabético o otras condiciones que pueden contraindicar el trasplante».
El descubrimiento abre una puerta de esperanza frente a un escenario en el que, hasta ahora, las opciones eran casi inexistentes. «No digamos curar al paciente, pero detener el proceso hasta que el trasplante llegue es importante. Hoy no hay prácticamente ningún tratamiento», señala Juan Miguel Bayo Fina, codirector del estudio e investigador adjunto del Conicet y del IIMT.
Se estima que cada año entre 100.000 y 150.000 personas en el mundo padecen falla hepática fulminante o hepatitis fulminante, como se la suele llamar de manera informal. En Argentina, los datos son escasos, pero alrededor del 10% de los trasplantes que se realizan en el país son por esta causa, según destaca Guillermo Mazzolini.
«Tenemos mucho entusiasmo y fundamento científico en que potencialmente este hallazgo puede servir a los pacientes», asegura Mazzolini. Sin embargo, para que la molécula pueda llegar a tratar a pacientes, aún falta un largo y complejo camino por delante.
El próximo paso implica optimizar la formulación para hacerla viable en humanos y realizar estudios toxicológicos preclínicos en distintas especies animales. “Y ahí se presenta otro gran desafío. No solamente el experimental de investigación, sino el de encontrar financiación para cumplir todos estos objetivos», dice el jefe del equipo. La inversión será clave para avanzar con esta novedosa investigación.
«Todos estos procesos son excesivamente costosos, y si no generamos alianzas estratégicas —tanto con los institutos nacionales de investigación, universidades públicas y privadas, y el sector privado que pueda tener interés en hacer investigación— se hace realmente difícil», afirma Mazzolini.
Qué demostró el hallazgo
El equipo también trabajó con tejido hepático humano proveniente de muestras descartadas durante trasplantes (previo consentimiento), es decir, fragmentos de hígado que se extirparon al paciente que recibió otro órgano. Estas muestras, muy dañadas por la enfermedad, fueron llevados al laboratorio y expuestas a la droga en placas de cultivo.
Así, pudieron medir en tiempo real cómo la molécula reduce la destrucción celular y la inflamación, dos señales claras del daño hepático severo. Este método permitió aplicar el tratamiento a muestras reales de pacientes que sufren hepatitis fulminante.
«Testeamos in vitro en una muestra súper valiosa como es la de un paciente sufriendo una hepatitis fulminante, un paso de mucho valor preclínico», explica Mazzolini.
Y los resultados no dejaron lugar a dudas. Los hígados tratados con la molécula mostraron entre un 40% y un 60% menos de ALT y AST, dos enzimas que señalan el daño hepático. En tejidos humanos con falla hepática, se redujo la necrosis y se logró un mejor equilibrio inmunológico.
Además, en muestras de hígado sano no se vieron signos de toxicidad, lo que sugiere que el tratamiento no solo es eficaz, sino también seguro. Los hígados que recibieron la molécula sufrieron mucho menos que los que no fueron tratados.
A quiénes beneficia
La hepatitis fulminante es una de las formas más graves de enfermedad del hígado. Cuando aparece, si no se realiza un trasplante a tiempo, puede provocar la muerte en hasta el 40% de los casos.
Con ese escenario, el hallazgo de la molécula 1D-142 cobra una relevancia enorme. La investigación demostró que esta sustancia podría tener un rol clave en casos de falla hepática aguda sobre crónica o ACLF, un síndrome que aparece en pacientes con cirrosis.
Es un cuadro crítico, de alta mortalidad y con una incidencia preocupante. Se calcula que uno de cada tres pacientes hospitalizados con cirrosis desarrolla este síndrome como complicación.
«Estos pacientes desarrollan lo que se llaman falla hepática aguda sobre crónica, donde también nosotros vimos que RAC1 tiene una función y disminuye la magnitud del daño», revela Guillermo Mazzolini.
Es decir, que su potencial uso no es solamente en los casos de falla hepática fulminante, sino también en «aquellos pacientes crónicamente enfermos que se descompensan, donde RAC1 también participa y si se inhibe podemos mitigar el daño».
Según detalla el decano de la Universidad Austral, a nivel global, se estima que más de 120 millones de personas padecen cirrosis. Y la gran mayoría, tarde o temprano, sufre alguna descompensación, lo que revela la magnitud del problema y refuerza la urgencia de encontrar nuevos tratamientos.
PS